Après des études au City College de NewYork puis à l'université de Columbia dont il sort avec un doctorat en 1951, Lederman rejoint la faculté de Columbia et dirige le laboratoire Nevis de cette université, de 1961 à 1978. En 1979, il est nommé directeur du Fermilab de Batavia dans l'Illinois, poste qu'il occupe pendant dix ans. En 1989, il rejoint la faculté de l'université de Chicago et, par la suite, l'Illinois Institute of Technology de Chicago. Au début des années 60, Lederman élabore, avec ses collègues Melvin Schwartz et Jack Steinberger, une méthode permettant de détecter les neutrinos. En utilisant le puissant accélérateur de particules du laboratoire national de Brookhaven, ils parviennent à créer un faisceau de neutrinos de haute énergie et à étudier ceux-ci au moyen d'un détecteur. Ils découvrent alors qu'il existe plusieurs types de neutrinos, tels les neutrinos liés au muon. En 1956, Lederman découvre le meson K neutre à longue durée de vie. En 1977, il met en évidence une autre particule élémentaire, le quark "bottom". Lederman a partagé le prix Nobel de physique avec Melvin Schwartz et Jack Steinberger.

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